Изодицентрик 15 - Isodicentric 15

Изодицентрик 15
Другие именаНетеломерная тетрасомия 15q[1]
Изодицентрическая хромосома 15 из GM20556.png
Пример Isodicentric 15. Можно увидеть шаги между 4x, 3x и 2x.

Изодицентрик 15, также называемый идический (15), частичная тетрасомия 15q, или же перевернутое дублирование 15 (inv dup 15), это хромосомная аномалия в котором ребенок рождается с дополнительным генетическим материалом от хромосома 15. Люди с idic (15), как правило, рождаются с 47 хромосомами в клетках тела вместо нормальных 46. Дополнительная хромосома состоит из части 15 хромосомы, которая дублирована полностью, как зеркальное отображение. Считается, что именно наличие этого дополнительного генетического материала объясняет симптомы, наблюдаемые у некоторых людей с idic (15). Лица с idic (15) имеют в общей сложности четыре копии этой области 15 хромосомы вместо обычных двух копий (по 1 копии каждая на материнский и отцовский хромосомы).

Синдром также часто называют термином Синдром дупликации хромосомы 15q11.2-q13.1, сокращено до Синдром Dup15q. Синдром Dup15q - это частный термин, он включает как idic (15), так и интерстициальный 15q11.2-q13.1, еще один тип дупликации, вызывающий схожие клинические признаки.

Дополнительная хромосома иногда встречается в мозаика состояние, т.е. некоторые клетки несут маркерную хромосому. Однако в основном из-за нестабильности маркера и его тенденции к потере во время деления клеток (митоз ) некоторые клетки полностью нормальны с 46 хромосомами. Иногда клетки могут иметь более одного idic (15), что приводит к 48 или 49 хромосомам во всех или некоторых из их клеток. Подобную клиническую картину, хотя и в меньшей степени, можно было бы ожидать у людей, у которых дополнительный материал хромосомы 15 используется в качестве межстраничное дублирование (когда добавлен дополнительный кусок хромосомы 15 в длинное плечо одной из двух копий хромосомы 15, а не как небольшая дополнительная `` маркерная '' хромосома) - часто сокращенно int dup (15); человек, таким образом, имеет 46 хромосом.[2][3]

Признаки и симптомы

Выраженность симптомов idic (15) сильно различается у разных людей. Люди с idic (15) обычно имеют задержку в развитии речи и моторики, таких как ходьба или сидение. Другие признаки могут включать низкий мышечный тонус (гипотония ), припадки (> 50%), низкий рост и Интеллектуальная недееспособность. Отличительные черты лица, связанные с idic (15) - если они вообще присутствуют - обычно очень тонкие, но могут включать эпикантальные складки (складки кожи во внутренних уголках одного или обоих глаз), с наклоном вниз глазные щели, широкий лоб, приплюснутая переносица, нос-пуговица и высокий изогнутый нёбо (небо). У некоторых людей проявляются другие признаки, которые часто могут быть связаны с хромосомными состояниями, например: воронкообразная деформация грудной клетки, или односторонний или двусторонний одиночная поперечная ладонная складка. Многие люди с idic (15) отображают особенности аутизм, например, проблемы с общением и социальным взаимодействием, навязчивые интересы (часто с интерактивными механизмами, такими как колеса, двери или переключатели), непредсказуемые циклы сна (и снижение потребности во сне), а также повторяющееся и стереотипное поведение (например, выстраивание игрушек в ряд, игра с игрушкой в ​​той же манере снова и снова, хлопая руками, раскачиваясь взад-вперед). Часто нарушается обработка сенсорной информации, особенно вестибулярная система. Часто наблюдается высокий болевой порог.[4] Если речь развивается, часто бывает эхолальный но некоторые люди понимают какой-то язык. У серьезно пострадавшего человека может быть неспособность ходить или говорить.

Генетика

Обычно idic (15) не наследуется; говорят, что появляется de novo, случайно у одного члена семьи. В большинстве случаев аномальная хромосома генерируется в половых клетках матери: ооциты. Это открытие связано с предвзятость установления; случаи с идией, полученной по материнской линии (15), обычно имеют клинические признаки и привлекают внимание, но случаи с идией, полученной по материнской линии (15), обычно нет. Таким образом, диагностированные случаи обычно относятся к пациентам, у которых дублированный материал получен из яйцеклетки матери, а не из сперматозоидов отца.[5]

Люди с idic (15) имеют дополнительный генетический материал, который развился из хромосомы 15. Этот материал обычно существует в виде небольшой дополнительной хромосомы 15; иногда называют маркерная хромосома или дополнительная структурно аномальная хромосома (ESAC). Маркер обычно существует в виде изодицентрической хромосомы; то есть 2 копии определенной части длинного плеча хромосомы 15q11.2-q13.1, которая является зеркальной и удвоенной, с 2 центромеры и 2 Спутники ДНК. Самые маленькие маркеры кажутся безвредными и могут остаться незамеченными. Однако, если они достаточно велики, чтобы содержать ряд важных генов, они могут привести к «синдрому idic (15)», который характеризуется неспособностью к обучению, аутизм и другие неврологические симптомы.[6] Одной из областей, ответственных за симптомы синдрома idic (15), является критическая область PWS / AS, названная в честь Прадер-Вилли и / или Ангелман синдромы.

Изодицентрическая хромосома 15 и аутизм

Более 12 лет ученые заметили, что некоторые люди с аутизмом также имеют idic (15). Фактически, idic (15) является наиболее часто обнаруживаемой хромосомной проблемой у людей с аутизм. (Хромосомная аномалия связана с лишним или отсутствующим хромосомным материалом, а не с изменениями внутри генов, такими как Синдром ломкой Х-хромосомы ). Предполагается, что совпадение аутизма и idic (15) не случайно. В области 15q11-q13 может быть ген или гены, которые связаны с развитием аутизма у некоторых людей.

Генетические исследования людей без хромосомных аномалий также подтверждают эту идею о том, что аутизм -связанный ген может присутствовать в 15q11.2-q13.1 В частности, исследования показали, что некоторые ДНК маркеры из области (15q1.2-q13.1) чаще обнаруживались у людей с аутизмом, чем у людей без аутизма. Хотя эти ДНК-маркеры слишком малы, чтобы быть генами, они предполагают, что исследователи могут приблизиться к обнаружению гена аутизма в этой области.[7]

В недавнем исследовании сообщалось о введении двух дополнительных копий только одного гена, присутствующего в области 15q11.2-q13.1, Ube3a, мышам для моделирования числа копий гена, экспрессируемого в мозге в idic (15).[8] У этих мышей наблюдались связанные с аутизмом поведенческие дефициты, в том числе нарушение социального взаимодействия, снижение ультразвуковой голосовой связи и повышенное повторяющееся поведение (самоочищение).[9]

Скрининг

Как правило, idic (15) встречается de novo но родители должны быть кариотипированы, чтобы убедиться, что он не передается по наследству, в основном потому, что это повлияет на течение генетическое консультирование отдано семье. Если аномалия обнаружена внутриутробно и один из родителей несет маркер, у ребенка есть шанс не быть носителем мутации. Однако необходимо провести дальнейшие тесты, чтобы доказать, что маркер не был перегруппирован во время наследования. Эта информация также необходима для консультирования по поводу будущих беременностей. Каждая семья уникальна и поэтому требует индивидуального подхода.[6]

Диагностика

Дополнительную хромосому у людей с idic (15) можно легко обнаружить с помощью хромосомный анализ (кариотипирование). Обычно требуются дополнительные тесты. РЫБЫ (Флуоресцентная гибридизация in situ ) используется для подтверждения диагноза путем отличия idic (15) от других дополнительных маркерных хромосом. Массив CGH могут использоваться для определения содержания гена и величины вариации числа копий, чтобы можно было предвидеть клиническую картину.[10]Интерстициальные дупликации хромосомы 15 труднее обнаружить при обычном хромосомном анализе, но они четко идентифицируются с помощью исследования 15q FISH. Семьи всегда должны обсуждать результаты хромосомных исследований и исследований FISH с генетический консультант или других специалистов-генетиков для обеспечения точной интерпретации.

Управление

В настоящее время не существует специфического лечения, которое могло бы исправить любую хромосомную аномалию или генетический паттерн, наблюдаемый у людей с idic (15). Дополнительный хромосомный материал у пострадавших присутствовал во время или вскоре после зачатие, и его влияние на развитие мозга началось задолго до рождения ребенка. Существуют методы лечения, которые помогают устранить многие симптомы, связанные с idic (15). Физическая, профессиональная и логопедическая терапия, а также методы специального обучения могут стимулировать детей с idic (15) к полному развитию их потенциала.

Что касается медицинского лечения симптомов, связанных с синдромом дупликации хромосомы 15q11.2-q13.1, семьи должны знать, что люди с дупликацией хромосомы 15 могут по-разному переносить лекарства и могут быть более чувствительны к побочным эффектам некоторых классов лекарств, таких как как ингибитор обратного захвата серотонина лекарства типа (СИОЗС).[11]Таким образом, их следует использовать с осторожностью, и любые новые лекарства следует вводить в контролируемых условиях, с медленным титрованием уровней и с четкой конечной точкой в ​​отношении ожидаемого результата лечения.

У детей и взрослых с этим синдромом повышен риск внезапной, неожиданной смерти. Полная причина еще не выяснена, но обычно ее приписывают SUDEP (внезапная необъяснимая смерть при эпилепсии).[12]

Эпидемиология

Около половины всех «маркерных» хромосом являются idic (15), но idic (15) сам по себе является одной из редких хромосомных аномалий. Заболеваемость при рождении составляет 1 из 30 000[13] при соотношении полов почти 1: 1; однако, поскольку дисморфические признаки отсутствуют или незаметны, а серьезные пороки развития редки, хромосомный анализ не может считаться показанным, а некоторые люди, особенно в старших возрастных группах, вероятно, остаются недиагностированными.[13] Существуют организации для семей с идичными (15) детьми, которые предлагают обширную информацию и поддержку.[3]

Исследование

Спонтанные записи ЭЭГ (справа) от 28-месячного ребенка с idic (15) показывают диффузные колебания бета-частоты, которые представляют собой EEG-сигнатуру idic (15) и Dup15q.[14]

Пациенты с idic (15) и int dup (15) часто имеют характерный электроэнцефалография (ЭЭГ) подпись или биомаркер в виде спонтанных бета частотные (12–30 Гц) колебания. Эта сигнатура ЭЭГ была впервые отмечена как качественный образец в клинических показаниях ЭЭГ, а затем была количественно описана исследователями из Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе и их сотрудники в сети национальных клиник Dup15q.[14] Эта группа исследователей обнаружила, что бета-активность у детей с синдромом Dup15q значительно выше, чем у (1) здоровых, обычно развивающихся детей того же возраста и (2) детей того же возраста и IQ с аутизмом, не вызванным известным генетическим заболеванием (например, несиндромным РАС). Сигнатура ЭЭГ почти идентична бета-колебаниям, вызванным бензодиазепин препараты, которые модулируют ГАМКА рецепторы, предполагая, что подпись обусловлена ​​сверхэкспрессией дублированной ГАМКА рецепторные гены ГАБРА5, GABRB3, и GABRG3 найдено на 15q11.2-q13.1. Этот биомаркер может облегчить мониторинг лечения и идентификацию молекулярных механизмов заболевания.

Рекомендации

  1. ^ ЗАЩИЩЕНО, INSERM US14 - ВСЕ ПРАВА. "Орфанет: Дублирование / инверсия 15q11". www.orpha.net. Получено 22 мая 2019.
  2. ^ Хогарт, Эмбер; Ву, Дэвид; Lasalle, Janine M .; Шанен, Н. Кэролин (2008). «Коморбидность аутизма с геномными нарушениями хромосомы 15q11.2-q13.1». Нейробиология болезней. 38 (2): 181–191. Дои:10.1016 / j.nbd.2008.08.011. ЧВК  2884398. PMID  18840528.
  3. ^ а б ИДЕИ - Изодицентрик 15 | Добро пожаловать в IDEAS: Защита и поддержка IsoDicentric 15 Exchange | Поддержка и пропаганда синдрома дупликации 15q: IDIC15, IDIC (15), Interstitial d ... В архиве 2008-06-04 на Wayback Machine
  4. ^ Лучсингер, Кади; Лау, Хизер; Хедлунд, Джули Л; Фридман, Дэниел; Крушель, Кара; Девинский, Оррин (2016). «Родители сообщили о нечувствительности к боли у Dup15q». Эпилепсия и поведение. 55: 124–7. Дои:10.1016 / j.yebeh.2015.10.007. PMID  26773682.
  5. ^ Повар Э. Младший; Lindgren V .; Leventhal B.L .; Courchesne R .; Lincoln A .; Шульман С .; Лорд К .; Куршен Э. (1997). «Аутизм или атипичный аутизм по материнской, но не отцовской проксимальной дупликации 15q». Являюсь. J. Hum. Genet. 60 (4): 928–934. ЧВК  1712464. PMID  9106540.
  6. ^ а б Р. Дж. Маккинли Гарднер, Грант Р. Сазерленд. Хромосомные аномалии и генетическое консультирование, 3-е изд., Oxford University Press, Нью-Йорк, 2004. ISBN  0-19-514960-2
  7. ^ http://www.exploringautism.org/autism/iso_chr15.htm
  8. ^ Smith, S.E.P .; Zhou, Y.-D .; Zhang, G .; Jin, Z .; Stoppel, D. C .; Андерсон, М. П. (2011). «Повышенная доза гена Ube3a приводит к развитию аутизма и снижению синаптической передачи глутамата у мышей». Научная трансляционная медицина. 3 (103): 103ra97. Дои:10.1126 / scitranslmed.3002627. ЧВК  3356696. PMID  21974935.
  9. ^ "Научная трансляционная медицина: создание мышей с аутичным поведением".
  10. ^ Wang N.J .; Лю Д .; Пароконный А.С .; Шанен Н.С. (2004). «Молекулярная характеристика перегруппировок 15q11 – q13 с высоким разрешением с помощью сравнительной геномной гибридизации массива (массив CGH) с определением дозировки гена». Являюсь. J. Hum. Genet. 75 (2): 267–281. Дои:10.1086/422854. ЧВК  1216061. PMID  15197683.
  11. ^ Schanen, C: Обновленная информация о дупликациях хромосомы 15 - idic (15) и интерстициальных дупликациях: синдром дупликации 15q. Презентация на Международной конференции 2005 г. по изодицентрическим 15 и связанным с ними заболеваниям.
  12. ^ «Консультации врача - Dup15q».
  13. ^ а б Батталья А (2008). «Синдром inv dup (15) или idic (15) (Тетрасомия 15q)». Орфанет Дж. Редкие Диск.. 3: 30. Дои:10.1186/1750-1172-3-30. ЧВК  2613132. PMID  19019226.
  14. ^ а б Фролих Дж., Сентюрк Д., Сараванапандян В., Гольшани П., Рейтер Л.Т., Санкар Р., Тиберт Р.Л., ДиСтефано К., Хуберти С., Кук Э.Х., Джесте С.С. (2016). «Количественный электрофизиологический биомаркер дупликации 15q11. 2-q13. 1 синдром». PLOS ONE. 11 (12): e0167179. Bibcode:2016PLoSO..1167179F. Дои:10.1371 / journal.pone.0167179. ЧВК  5157977. PMID  27977700.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы